Современные подходы к лечению больных ИБС после перенесенного инфаркта миокарда без зубца Q
1.1.3. Опыт применения стентов с лекарственным покрытием.
Как упоминалось в предыдущих главах, фактором, значительно лимитирующим эффективность стентирования в отдаленные сроки, остается достаточно высокий риск формирования рестеноза стента – от 10 до 40% по данным различных авторов [55, 56, 57, 58]. Первые два рандомизированные многоцентровые исследования по данной проблеме Stent REStenosis Study (STRESS) [59] и BELgium Netherlands STENT (BENESTENT) [60], проведенные в 1994 г., были посвящены изучению сравнительной эффективности стентирования и баллонной ангиопластики локальных поражений (критерий включения – стеноз менее 15 мм по протяженности). Полученные результаты свидетельствовали о 30% снижении частоты рестеноза в отдаленном периоде при использовании стентов. Оптимистичные данные, полученные при первых исследованиях, не могли не сказаться на масштабах применения эндоваскулярных процедур в кардиологической клинике.. Так, по данным Peterson ED и соав. [61], в 12 центрах США за период с 1994 по 1997 гг. использование стентов при эндоваскулярных вмешательствах возросло с 5% до 69%.
Тем не менее, последующие исследования с более широкими критериями включения заставили клиницистов более критично взглянуть на проблему рестеноза и дифференцированно подходить к отбору пациентов для стентирования. Так, по данным исследований SICCO [62] и EPISTENT [63], использование стентов при вмешательствах на бифуркационных стенозах, протяженных поражениях, в сосудах малого диаметра приводит к увеличению частоты рестеноза в отдаленном периоде до 50-60%. Использование различных конструкций стентов (матричные, проволочные), разных методик имплантации (высокое давление, сверхвысокое давление) по данным вышеупомянутых исследований не повлияло на частоту формирования рестеноза. Применение различных лекарственных препаратов (в том числе блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов в исследовании EPISTENT) также достоверно не сказалось на уменьшении уровня рестеноза в отдаленном периоде. Тем не менее, проведенные к настоящему времени многоцентровые исследования позволили выявить основные морфологические и клинические факторы, способствующие более частому возникновению данного осложнения. Так, по данным большинства работ [64, 65, 66], независимыми предикторами рестеноза принято считать наличие сахарного диабета, протяженные поражения (более 20 мм), малый диаметр сосуда (менее 2.5 мм).
Появление рестеноза может приводить к возобновлению клиники стенокардии, что создает необходимость в дополнительных процедурах эндоваскулярной реваскуляризации. Морфология рестеноза представляет собой структуру, отличную от атеросклеротической бляшки. Термин “рестеноз” отражает динамическую сущность процесса, в то время как патоморфология атеросклеротического “стеноза” и постдилатационного “рестеноза” различны. Формирование рестеноза после баллонной дилатации происходит, как правило, в течение первых трех месяцев после процедуры. Основной механизм рестеноза в данном случае – ремоделирование стенки сосуда в результате нарушения эластических свойств после механического воздействия. Как свидетельствует большинство работ, исследующих отдаленные результаты стентирования, рестеноз после имплантации эндопротеза – гиперпластическая реакция гладкомышечных элементов стенки сосуда в ответ на травму и инородное тело [67, 68]. Формирование рестеноза происходит в более поздние сроки по сравнению с баллонной ангиопластикой – через 6-8 месяцев после процедуры. По данным гистологических исследований, пролиферация гладкомышечных клеток различной степени выраженности в месте рестеноза стента наблюдается в 40-50% случаев, помимо этого практически во всех случаях отмечается миграция и скопление в месте имплантации стента макрофагов, В-лимфоцитов. Также при гистологических исследованиях морфологического субстрата рестеноза во всех случаях наблюдается увеличение внеклеточного матрикса с накоплением в нем протеингликанов. Таким образом, формирование рестеноза в месте имплантации стента происходит за счет клеточной пролиферации, клеточной миграции и увеличении внеклеточного матрикса.
Создание технологии локальной доставки лекарственного вещества с помощью коронарного эндопротеза явилось без преувеличения революционным шагом в развитии эндоваскулярных методов. Появление стентов с лекарственным покрытием послужило мощным импульсом к дальнейшему развитию и внедрению в клиническую практику эндоваскулярных технологий.
Опыт клинического применения на сегодняшний день имеют следующие типы лекарственных препаратов для покрытия коронарных эндопротезов.
Противосвертывающие
гирудин гепарин абсциксимаб
Ингибиторы миграции
ингибиторы С-протеиназы ингибиторы металлопротеазы (Batimastat)
Ускоряющие заживление
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы 17-β-эстрадиол
Противоопухолевые
Паклитаксель Актиномицин D
Иммунносупрессанты
Рапамицин (Sirolimus) Дексаметазон
Несмотря на широкое использование покрытых стентов в современной кардиологической практике и растущее количество публикаций об их преимуществах по сравнению со стандартными стентами, первые опыты клинического применения эндопротезов с лекарственным покрытием не принесли обнадеживающих результатов.
Использование эндопротезов с противосвертывающими препаратами не привело к достоверному улучшению ближайших и отдаленных результатов лечения [69]. Попытка использования в клинической практике эндопротезов с ингибитором металлопротеазы также не привела к положительным результатам. Исследование BRILLIANT-II с использованием стентов, покрытых ингибитором металлопротеазы Batimastat, было остановлено в связи с отсутствием эффекта у первых 100 пациентов.
Более обнадеживающие результаты получены при использовании эндопротезов с препаратами, стимулирующими функции эндотелия и ускоряющими заживление сосудистой стенки, что приводит к быстрому прекращению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток. Исследование EASTER (30 пациентов) посвящено изучению эффективности стентов, покрытых 17-β-эстрадиолом. 17-β-эстрадиол – половой гормон, у которого выявлены способности воздействия на процессы пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. В данном исследовании получены более оптимистичные результаты – через шесть месяцев после имплантации стентов частота рестеноза составила 6.6%.
Наиболее перспективными лекарствами для покрытия эндопротезов в настоящее время являются препараты, обладающие противоопухолевыми и иммунносупрессивными свойствами. Основные научные разработки сегодня сосредоточены в данной области и нацелены на поиск препарата, эффективно подавляющего клеточный рост без побочных эффектов.
Среди противоопухолевых препаратов опыт клинического применения имеют Актиномицин D и паклитаксель. Антибиотик актиномицин D применяется в мире с 1960 г. как противоопухолевый препарат. Тем не менее, использование его для локального воздействия для подавления пролиферации не принесло желаемых результатов. Исследование ACTION с использованием данного препарата в качестве лекарственного покрытия стента было остановлено после включения первых 90 пациентов в связи с увеличением частоты рестеноза в группе актиномицина - 25%, в группе обычных стентов - 11%. Более эффективным из данной группы оказался препарат паклитаксель. Паклитаксель является натуральным веществом, выделенным из коры тихоокеанского тиса. Данный препарат является ингибитором миграции и пролиферации клеток. В исследование TAXUS-II, в котором изучалась эффективность стентов с покрытием паклитакселем (Paclitaxel), в одну гр. включено 267 пациентов (медленновысвобождающий полимер) и 270 больных (полимер, высвобождающий препарат со средней скоростью) – во вторую группу. Через 6 месяцев частота рестеноза в первой группе составила 4.7%, во второй группе – 2.3%.
Наибольший опыт клинического применения на сегодняшний день имеют эндопротезы, покрытые препаратом рапамицин (Sirolimus) из группы иммунносупрессантов. В нашей стране – это основной препарат, применяющийся в клинической практике в качестве лекарственного покрытия на коронарных стентах. Рапамицин представляет собой макроциклический лактон, обладающий высокой антипролиферативной активностью.
Исследование FIM – одно из первых сообщений о клиническом использовании стентов данного типа: нерандомизированное одноцентровое исследование, включено 30 пациентов, через 14 месяцев после имплантации стентов с рапамицином случаев рестеноза не обнаружено. RAVEL – первое рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование, включено 238 пациентов, через 6 месяцев после лечения частота рестеноза в группе рапамицина равна нулю. Наиболее крупное исследование SIRIUS – также рандомизированное двойное слепое. Изучены результаты лечения стентами с рапамициновым покрытием более 1100 пациентов с поражением различной морфологии (диаметр сосуда от 2.5 до 3.5 мм, длина стеноза от 15 до 30 мм). Через 8 месяцев в продолжении исследования E-SIRIUS после имплантации стентов частота рестеноза составила 3.2%. В результатах C-SIRIUS (2004 г) у больные, находящихся под наблюдением и рандомизированных в предыдущих исследованиях, не произошло увеличения частоты рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием.
Таким образом, накопленные к настоящему моменту данные о применении в клинической практике стентов с лекарственным покрытием свидетельствуют о высокой эффективности данного вида эндопротезов при вмешательствах на первичных поражениях. В частности, стенты с рапамициновым покрытием обладают высокой антипролиферативной активностью, что подтверждено результатами клинических исследований, свидетельствующих о радикальном снижении рестеноза в отдаленном периоде.
Опыт применения эндопротезов с лекарственным покрытием при вмешательствах у больных с острым коронарным синдромом включает единичные сообщения. В 2005 году Американской Ассоциацией Сердца и Американской Коллегией Кардиологов было инициировано исследование по изучению современных тенденций использования эндоваскулярных технологий с учетом использования на практике клинических рекомендацией, обновляемых ежегодно вышеупомянутыми ассоциациями. Исследование было названо Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines (CRUSADE) [70] и было посвящено изучению результатов применения стентов с лекарственным покрытием у больных с инфарктом миокарда без зубца Q. Были проанализированы результаты вмешательств 8852 пациентов в 236 медицинских центрах США за период с октября 2003 года по июнь 2004 года. По данным проведенного анализа, использование стентов с лекарственным покрытием возросло с 34% в 2003 году до 53% в 2004 году. Было проведено исследование сравнительной эффективности непокрытых стентов и эндопротезов с лекарственным покрытием у больных с инфарктом миокарда без зубца Q. Пациенты после имплантации стентов с лекарственным покрытием имели меньший процент госпитальной летальности и повторных инфарктов по сравнению с больными после имплантации стандартных стентов. Так общее частота возникновения коронарных осложнений (летальный исход + инфаркт миокарда) в группе покрытых стентов составило 3.4% (в группе непокрытых стентов – 4.5%, p < 0.05). Общее количество коронарных осложнений у больных с острым коронарным синдромом и имплантацией стентов с покрытием не превышало средний уровень госпитальных осложнений у больных со стабильной стенокардией напряжения по данным наиболее крупных рандомизированных исследований (RAVEL, SIRIUS).
Обнадеживающие результаты, полученные в вышеупомянутом исследовании, оправдывают расширение показаний к применению стентов с лекарственным покрытием и их применение у больных с различными проявлениями ишемической болезни сердца, в том числе в подостром периоде инфаркта миокарда без зубца Q. Тем не менее, малочисленность научных публикаций, недостаток клинического опыта, а также отсутствие сообщений об отдаленных результатах стентирования у таких больных обуславливают необходимость дальнейшего изучения проблемы эффективности вмешательств у больных после инфаркта миокарда без зубца Q.
|
