Клинические результаты применения новых биоинженерных технологий (стенты, захватывающие клетки-предшественники эндотелия) в лечении ишемической болезни сердца

Цель исследования: изучение отдаленных результатов применения cтентов, захватывающих клетки-предшественники (биоинженерные стенты) и анализ факторов, влияющих на отдаленный прогноз.

Материал и методы. В исследование включено 447 пациентов ИБС с первичным атеросклеротическим поражением коронарного русла, поражением аортокоронарных шунтов и рестенозом ранее имплантированного стента. В течение двухлетнего периода наблюдения был проведен анализ клинических и морфологических факторов риска развития рестеноза стента и позднего тромбоза стента.

Результаты. В течение первого года наблюдения летальных исходов не было, развитие инфаркта миокарда наблюдалось в 2.6% случаев, рецидив стенокардии отмечен в 10.7%. Поздних тромбозов стента не выявлено, частота развития стента 8.4%. Риск развития рестеноза достоверно возрастал при вмешательствах на артериях диаметром менее 2.75 мм и протяженных поражениях. В течение двухлетнего периода наблюдения умерло 2 (0.4%) пациента, трансмуральный инфаркт миокарда перенесли 14 (1.4%) пациентов, инфаркт миокарда без зубца Q – 35 (3.3%) пациентов. Рецидив стенокардии наблюдался у 66 (14.8%) больных. Повторная эндоваскулярная реваскуляризация выполнена у 44 (9.8%) пациентов, операция коронарного шунтирования – у 15 (1.5%) пациентов. Поздних тромбозов стента не было, частота развития рестеноза составила 11.7%.

Выводы. В течение двухлетнего периода наблюдения после имплантации биоинженерных стентов рецидив стенокардии наблюдался у 14.8% больных, что в 9.8% случаев потребовало выполнения повторных эндоваскулярных вмешательств, в 1.5% случаев – операции АКШ. Частота развития рестеноза биоинженерных стентов составила 11.8%, поздних тромботических осложнений не выявлено. Факторами риска развития рестеноза биоинженерных стентов являлись протяженные поражения и вмешательства на сосудах малого диаметра.

Ключевые слова: биоинженерные стенты; стенты, захватывающие клетки-предшественники

Благодаря появлению стентов с лекарственным покрытием и снижению риска формирования рестеноза достигнут значительный прогресс в лечении ишемической болезни сердца. Тем не менее, одним из главных побочных эффектов лекарственного стентирования является длительное подавление роста эндотелия на эндопротезированной поверхности сосуда [1, 2, 3]. Замедленные процессы эндотелизации и связанный с этим высокий риск поздних тромботических осложнений послужили обоснованием назначения пациентам после лекарственного стентирования двойной антиагрегантной терапии не менее года и включения этого положения в Рекомендации Американского и Европейского общества кардиологов [4, 5, 6]. Однако длительный прием антагрегантной терапии возможен не у всех пациента, существует обширный контингент больных с противопоказаниями к антиагрегантам, (непереносимость препаратов, высокий риск кровотечения, предстоящие хирургические вмешательства и др.) В связи с этим поиск новых безопасных эндоваскулярных технологий является приоритетом в области эндоваскулярного лечения ИБС.

Новая эндоваскулярная технология, обеспечивающая ускоренное заживление и эндотелизацию стентированного сегмента, – использование биоинженерных эндопротезов, захватывающих клетки-предшественники эндотелия из сосудистого русла. Подобный механизм действия биоинженерных стентов обеспечивает быстрое (в течение 2-х недель) покрытие эндотелием металлической поверхности эндопротеза, что значительно снижает риск тромботических осложнений. В отличие от цитостатического действия лекарственных стентов, антипролиферативный эффект при использовании биоинженерных стентов достигается благодаря быстрому формированию функционального слоя эндотелия и физиологическому подавлению пролиферации гладкомышечных клеток. Снижение продолжительности приема антиагрегантной терапии – одно из основных преимуществ биоинженерных стентов по сравнению с лекарственными стентами. Помимо этого, перспективным направлением их применения являются клинические ситуации, когда лекарственные стенты провоцируют воспалительные и аллергические реакции (сахарный диабет, аортокоронарные шунты и др.).

Тем не менее, отсутствие крупных исследований по отдаленным результатам имплантации биоинженерных стентов заставляют клиницистов во многих случаях настороженно относиться к целесообразности их использования. Мировой опыт применения этой технологии включает крупное рандомизированное исследование E-HEALING [](2009), результаты которого доказали высокую эффективность биоинженерных стентов в лечении различных морфологических форм коронарного атеросклероза. Тем не менее, в настоящее время отсутствует общепринятый клинический алгоритм, которым можно руководствоваться при выборе типа коронарного эндопротеза при решении вопроса об эндоваскулярном лечении. Актуальным остается изучение отдаленных результатов применения новой эндоваскулярной технологии и анализ факторов, влияющих на отдаленный прогноз при использовании биоинженерных стентов.

Материал и методы

В исследование включено 447 пациентов обоего пола в возрасте от 35 до 80 лет с первичным атеросклеротическим поражением коронарного русла, поражением аортокоронарных шунтов и рестенозом ранее имплантированного стента. Наличие гемодинамически значимого поражения расценивалось как поражение одного и более магистральных коронарных артерий (ПНА, ОА, ПКА), либо ветвей второго порядка (диагональные артерии, артерии тупого края, правожелудочковые артерии), либо аортокоронарных шунтов диаметром не менее 2 мм с наличием стеноза более 50% по диаметру или окклюзии сосуда. После предварительного обследования, включающего в себя опрос больного, физикальное обследование, регистрацию ЭКГ в 12-и стандартных отведениях, ультразвуковое исследование сердца, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, ВЭМ - пробу, выполнялась диагностическая коронарная ангиография.

В раннем послеоперационном периоде (госпитальный период) эффективность процедуры в обеих группах оценивали по следующим параметрам: наличие или отсутствие симптомов стенокардии, наличие или отсутствие осложнений (летальный исход, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения.). Клинически эффективным считали результат при исчезновении симптомов стенокардии либо снижении выраженности стенокардии на 2 функциональных класса и отсутствии осложнений. У всех больных в течение 2-х месяцев после процедуры выполнялась ВЭМ проба с расчетом следующих параметров (результат, общая продолжительность нагрузки, максимальная мощность нагрузки и двойное произведение).

По прошествие одного года от момента проведения процедуры реваскуляризации пациенты были вызваны для повторного осмотра. Осмотр включал в себя опрос больного, физикальное обследование, регистрацию ЭКГ в 12-и стандартных отведениях, ультразвуковое исследование сердца, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, ВЭМ проба. Оценивали летальность и развитие осложнений (возобновление приступов стенокардии, возникновение инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, проведение повторного коронарного шунтирования или эндоваскулярной реваскуляризации). При наличии клиники ишемической болезни сердца и/или признаков ишемии миокарда по данным функционального обследования выполнялась контрастная коронарная ангиография. По данным ангиографического обследования оценивались следующие параметры. Частота рестеноза: процент стентов с наличием стеноза более 50% в месте имплантации от общего количества установленных стентов. Частота позднего тромбоза стента: процент стентов с признаками тромбоза в месте имплантации от общего количества установленных стентов. Совокупное количество поздних тромботических осложнений в месте имплантации стентов включало: достоверный тромбоз стента (подтвержденный ангиографически или анатомически), высокой степени вероятности (развитие инфаркта миокарда в бассейне стентированного сосуда и проведение успешной троболитической терапии), вероятностный (развитие инфаркта миокарда в бассейне стентированного сосуда и отсутствие значимых стенозов в нестентированных сегментов сосуда при контрольной коронарной ангиографии).

На основании данных ангиографического и клинического обследования был проведен статистический анализ клинических и морфологических факторов риска развития рестеноза стента и позднего тромбоза стента. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS17.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Md) и значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова-Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна–Уитни для количественных данных с распределением отличным от нормального. Качественные переменные сравнивались с помощью теста &chi&2 (кси-квадрат) и знакового критерия Уилкоксона. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую достоверность.

Многофакторный анализ значимости переменных на конечные точки исследования выполнялся методом бинарного логистического пошагового регрессионного анализа. Стратификация результатов исследования проводилась методом факторного моделирования. Основой моделирования для подбора факторных комплексов была выбрана корреляционная матрица, из которой проводилась выборка групп с наибольшим количеством перекрёстных значимых взаимосвязей между переменными с последующим определением значений векторной нагрузки изучаемых показателей и выявленных комплексов. Количество учитываемых комплексов определялось с помощью точечной диаграммы (график нормализованного стресса), оценивающей суммарный вес включённых в комплекс переменных. Для выборки показателей с высокой факторной нагрузкой на комплекс использовался метод ортогонального вращения Varimax.

Результаты

Поражение одного сосуда было выявлено у 43.2% больных, двухсосудистое поражение – у 32.2%, трехсосудистое поражение – у 24.6% пациентов (таблица 2). Было имплантировано 815 биоинженерных стентов.

Непосредственный ангиографический успех при вмешательствах на стенозах составил 98.5%, при реканализации хронических окклюзий – 88.2% (таблица 3).

В течение первого года наблюдения летальных исходов не было, развитие инфаркта миокарда наблюдалось в 2.6% случаев, рецидив стенокардии отмечен в 10.7% (таблица 4).

На основании анализа клинических наблюдений и данных коронарной ангиографии были рассчитаны частота рестеноза стента и частота прогрессии атеросклероза в нестентированных сегментах коронарных артерий (таблица 5).

Было проанализировано влияние клинических и морфологических факторов на частоту возникновения рестеноза стента у больных в первый год после вмешательства. Относительный риск развития рестеноза возрастал при имплантации биоинженерных стентов в артерии диаметром менее 2.75 мм, при наличии протяженных поражений и у больных с сахарным диабетом (рисунок 1).

При построении модели логистического регрессионного анализа (прогностическая значимость модели составила 79.9%) эти же факторы были выявлены в качестве независимых предикторов развития рестеноза (таблица 6).

При проведении факторного анализа сильная зависимость выявлена между следующими факторами и высокой вероятностью развития рестеноза: малый диаметр сосуда и протяженный стеноз (рисунок 2). Средний силы зависимость выявлена между риском развития рестеноза и сахарным диабетом. Самостоятельная сильная связь выявлена между наличием сахарного диабета и количеством установленных стентов.

В течение двухлетнего периода наблюдения умерло 2 (0.4%) пациента, трансмуральный инфаркт миокарда перенесли 14 (1.4%) пациентов, инфаркт миокарда без зубца Q – 35 (3.3%) пациентов. Рецидив стенокардии наблюдался у 66 (14.8%) больных. Повторная эндоваскулярная реваскуляризация выполнена у 44 (9.8%) пациентов, операция коронарного шунтирования – у 15 (1.5%) пациентов. Результаты наблюдения за двухлетний период наблюдения представлены в таблице 7.

В течение второго года наблюдения поздних тромбозов не было. Внутристентовый рестеноз наблюдался в 8.5% случаев, частота развития краевого рестеноза составила 3.2%. Прогрессия атеросклероза в нестентированных сегментах составила 7.2% (таблица 8).

Факторов, достоверно влияющих на частоту позднего тромбоза стента и частоту возникновения рестеноза в течение второго года наблюдения, выявлено не было.

Обсуждение

Главная задача современных эндоваскулярных технологий – обеспечить гарантированную безопасность и клиническую эффективность эндоваскулярного лечения в отдаленном периоде. Развитие и совершенствование метода коронарного стентирования за последние десятилетия главным образом направлены на создание коронарных эндопротезов, обеспечивающих стойкий клинический эффект. Накопленные клинические данные послужили стимулом поиска новых технологий, которые могли бы обеспечить надежные отдаленные результаты эндоваскулярного лечения (низкую частоту возврата стенокардии и развития рестеноза) у больных с противопоказаниями к лекарственному стентированию. Создание технологии биоинженерных стентов – новый шаг в повышении отдаленной эффективности и безопасности эндоваскулярного лечения.

Технология биоинженерного стентирования обеспечивает быстрое формирование эндотелиального слоя на поверхности коронарного стента. Формирование эндотелия происходит в результате захвата клеток-предшественников антителами на поверхности эндопротеза и последующей их трансформацией в клетки эндотелия. Функциональный слой эндотелия имеет антипролиферативные свойства в отношении гладкомышечных клеток, подавляя процессы гладкомышечной пролиферации и миграции [8, 9]. Таким образом, технология биоинжерного покрытия позволяет значительно ускорить эндотелизацию стента, сократить время нахождения в сосуде металлической поверхности и, тем самым, минимизировать риск развития позднего тромбоза в отдаленные сроки после вмешательства [10, 11]. Анализируя собственный опыт применения биоинженерных стентов, можно с уверенностью сказать, что эти стенты доказали свою эффективность у больных с различными формами коронарного атеросклероза, а также у больных с сопутствующими заболеваниями, ухудшающими отдаленный прогноз (сахарный диабет). В нашем исследовании при проведении факторного анализа не выявлено статистически сильной зависимости между сахарным диабетом и риском развития рестеноза после имплантации биоинженерных стентов. В то же время, самостоятельная статистически достоверная связь выявлена между наличием сахарного диабета и количеством имплантируемых стентов, что указывает на более частую встречаемость многососудистого поражения у больных с этим заболеванием. Множественная имплантация стентов может являться самостоятельным фактором, способствующим повышенному риску формирования рестеноза.

В настоящее время имплантация биоинженерных стентов у больных с сахарным диабетом рассматривается как одно из наиболее перспективных направлений эндоваскулярного лечения этих больных. В некоторых исследовательских работах отмечен феномен высокого содержания клеток-прешественников в крови у больных с диабетом, что определяет быстрое формирование эндотелия на поверхности эндопротеза [12, 13]. Причины феномена повышенного содержания клеток-предшественников в крови больных диабетом не совсем ясны, тем не менее, это способствует ускоренному формированию эндотелиального слоя. Формирование эндотелия на поверхности эндопротеза у больных диабетом играет выраженную протективную роль. Одной из основных функций полноценного эндотелиального слоя можно считать подавление процессов воспаления, которые у больных сахарным диабетом являются одним из главных патогенетических факторов формирования рестеноза. Эффективное подавление пролиферативных реакций, сопровождающееся низкой частотой формирования рестеноза, биоинженерные стенты продемонстрировали при их имплантации в аортокоронарные шунты. Атеросклероз в аутовенозных шунтах также имеет выраженный воспалительный компонент. По-видимому, успешное подавление развития рестеноза у таких больных (как и у больных сахарным диабетом) обеспечивается за счет антивоспалительной активности эндотелия, который формируется на поверхности эндопротеза в короткие сроки.

Эффективное подавление пролиферации, сопровождающее низкой частотой развития рестеноза после имплантации биоинженерных стентов, мы наблюдали при стентировании поражений, являющихся классическими факторами риска формирования рестеноза непокрытых стентов: бифуркационные стенозы, хронические окклюзии, кальциноз коронарного русла.

Тем не менее, как показали результаты нашего исследования, собственная антипролиферативная активность клеток эндотелия не во всех клинических ситуациях достаточна для эффективного подавления пролиферативных процессов и формирования рестеноза. В нашей работе вероятность развития рестеноза биоинженерных стентов достоверно повышали следующие факторы – протяженные стенозы и сосуды малого диаметра. В зарубежной литературе также имеются данные, свидетельствующие о том, что антипролиферативная активность стентов с биоинженерным покрытием уступает лекарственным стентам. В исследовании Trias, изучающем сравнительную отдаленную эффективность применения биоинженерных стентов и стентов, покрытых паклитакселем, биоинженерные стенты продемонстрировали меньшую клиническую эффективность в сравнении с лекарственными стентами за счет большей частоты рестеноза и повторных реваскуляризаций [14, 15].

Тем не менее, главное преимущество биоинженерных стентов, доказанное в нашем исследовании – отсутствие поздних тромботических осложнений без необходимости в длительной антиагрегантной терапии (рекомендованный прием антиагрегантов 3-и месяца). При этом биоинженерные стенты применялись без каких-либо ограничений у больных с наличием доказанных факторов риска развития поздних тромбозов (почечная недостаточность, протяженные стенозы, признаки недостаточности кровообращения). В крупном исследовании E-HEALING по результатам анализа имплантации бионженерных стентов более чем у 5000 пациентов также доказана способность этих эндопротезов эффективно подавлять развитие поздних тромбозов: документированное возникновение этого осложнения наблюдалось у 0.1% больных [16, 17]. Таким образом, наиболее перспективными направлениями применения биоинженерных стентов являются клинические ситуации с наличием факторов риска позднего тромбоза стента, а также наличие противопоказаний к длительному приему антиагрегантной терапии (высокий риск кровотечения, полостные хирургические вмешательства и др.)

Выводы

• 1. В течение двухлетнего периода наблюдения после имплантации биоинженерных стентов рецидив стенокардии наблюдался у 14.8% больных, что в 9.8% случаев потребовало выполнения повторных эндоваскулярных вмешательств, в 1.5% случаев – операции аортокоронарного шунтирования.
• 2. В течение двухлетнего периода наблюдения частота развития рестеноза биоинженерных стентов составила 11.8%, поздних тромботических осложнений не выявлено.
• 3. Основными факторами риска развития рестеноза биоинженерных стентов являлись протяженные поражения и вмешательства на сосудах малого диаметра.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

• 1. Joner M, Aloke V, Finn M et al. Pathology of Drug-Eluting Stents in Humans – Delayed Healing and Late Thrombotic Risk. J American College of Cardiology 2006; 48: 193-202.
• 2. Masamichi Takano, Shigenobu Inami, Ik-Kyung Jang. Evaluation by Optical Coherence Tomography of Neointimal Coverage of Sirolimus-Eluting Stent. Three Months After Implantation The American Journal of Cardiology 2007; 99: 1033-1038.
• 3. Mintz G, Weissman N. Intravascular Ultrasound in the Drug-Eluting Stent Era. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: 421-429.
• 4. Kotami J, Awata M, Nanto S. Incomplete neountimal coverage of sirolimus-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2108-11.
• 5. Moreno R, Fernandez C. Drug-eluting stent thrombosis: results from a pooled analysis including 10 randomized studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 954-9.
• 6. ESC Guidelines. 2011.
• 7. R. J. De Winter. E-HEALING Registry (Preliminary 6-month results of 5000 patients with EPC-coated stents. TrancCatheterTherapeutics. USA, Washington, 2009.
• 8. Rowland S, Cottone R, Davis HR, Yoklavich M, Kutryk MJ. Genous bio-engineered R-stent: development, and HEALING clinical evaluations. In: Serruys PW, Gershlick A, editors. Handbook of Drug-Eluting Stents. Andover: Taylor & Francis; 2005.
• 9. 11. Aoki J, Serruys PW, van BH, Ong AT, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen WJ, Regar E, de Feyter PJ, Davis HR, Rowland S, Kutryk MJ. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1574–1579.
• 10. Duckers HJ, Soullie T, den Heijer P, Rensing B, de Winter RJ, Rau M, Mudra H, Silber S, Benit E, Verheye S, Wijns W, Serruys PW. Accelerated vascular repair following percutaneous coronary intervention by capture of endothelial progenitor cells promotes regression of neointimal growth at long term follow-up: final results of the Healing II trial using an endothelial progenitor cell capturing stent (Genous R stent) EuroInterv. 2007;3:350–358.
• 11. Silber S, de Winter R, Grisold M, Wojcik J, Suryapranata H, Ribeiro E, Hian SK. Abstract 6000: Clinical Outcome for the Endothelial Progenitor Cells Capturing Genous Stent: First Results of the 1-Year Follow-Up in 5000 Patients. Circulation. 2008;118:S_1043.
• 12. Duckers HJ, Silber S, de Winter RJ, den Heijer P, Rensing B, Rau M, Mudra H, Benit E, Verheye S, Wijns W, Serruys PW. Circulating endothelial progenitor cells predict angiographic and intravascular ultrasound outcome following percutaneous coronary interventions in the HEALING-II trial: evaluation of an endothelial progenitor cell capturing stent. EuroInterv. 2007;3:67–75.
• 13. Miglionico M, Patti G, D'Ambrosio A, Di SG. Percutaneous coronary intervention utilizing a new endothelial progenitor cells antibody-coated stent: a prospective single-center registry in high-risk patients. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;71:600–604.
• 14. Beijk et al. Trias trial. Eur Heart J 2010; 31: 1055-64.
• 15. Marcel A.M. Beijk, Margo Klomp, Niels J.W. Verouden, Nan van Geloven, Karel T. Koch, Jose P.S. Henriques, Jan Baan, Marije M. Vis, Esther Scheunhage, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen, Robbert J. de Winter. Genous® endothelial progenitor cell capturing stent vs. the Taxus Liberte stent in patients with de novo coronary lesions with a high-risk of coronary restenosis: a randomized, single-centre, pilot study. Eur Heart J. 2010 May; 31(9): 1055–1064.
• 16. R. J. De Winter. E-HEALING Registry (Final 12-month results of 5000 patients with EPC-coated stents. TrancCatheterTherapeutics. USA, San-Francisco, 2010.
• 17. Klomp M, Beijk MA, Tijssen Phd JG, de Winter RJ.: One-year clinical outcome in an unselected patient population treated with the genous® endothelial progenitor cell capturing stent.// Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Sep 17.