Клинические результаты эндоваскулярного лечения ИБС с применением лекарственных стентов Resolute

Концепция локальной доставки лекарственного препарата с помощью носителей различного типа является одной из наиболее перспективных областей современной медицины. Можно без преувеличения сказать, что в области эндоваскулярного лечения ИБС практический эффект от применения этой технологии реализован с наибольшей эффективностью. Именно благодаря появлению коронарных стентов с лекарственным покрытием эндоваскулярные методы заняли лидирующие позиции в лечении ишемической болезни сердца. Достигнуто радикальное снижение частоты развития рестеноза стента благодаря антипролиферативным свойствам препаратов, нанесенным на металлическую основу эндопротеза. В начале текущего десятилетия основными препаратами, используемыми для лекарстввенного покрытия, были вещество растительного происхождения паклитаксель и синтетический антибиотик рапамицин, обладающий цитостатическим и имунносупрессивным действием. Паклитаксель, как показали результаты нескольких рандомизированных исследований, в значительной мере уступает в своей антипролиферативной активности цитостатическим препаратам. Использование стентов, покрытых паклитакселем, не сопровождалось убедительным снижением частоты развития рестеноза, что наиболее наглядно отмечалось при стентировании осложненной патологии [1, 2]. В то же время, высокая эффективность рапамицина в качестве средства профилактики рестеноза доказана в нескольких крупных рандомизированных исследованиях, первыми из которых являются RAVEL и SIRIUS [3, 4]. В дальнейшем высокая эффективность стентов с этим типом лекарственного покрытия доказана при лечении различных форм ИБС и при различных морфологических формах атеросклеротического поражения, в том числе у больных с сахарным диабетом, нестабильной стенокардией, протяженными стенозами и т .д.

В целом, широкое внедрение стентов с лекарственным покрытием в клиническую практику позволило радикально улучшить отдаленные результаты лечения и значительно увеличить общее количество эндоваскулярных процедур. Благодаря малотравматичности коронарного стентирования восстановить трудоспособность пациента возможно в максимально короткие сроки, а непрерывное совершенствование эндоваскулярного инструментариия неуклонно повышает безопасность и отдаленную эффективность лечения. В США, мировом лидере по производству и применению эндоваскулярных технологий, количество стентирований в год превышает количество операций аортокоронарного шунтирования и составляет более 600 000 процедур.

Какие же проблемы и практические вопросы инвазивной кардиологии требуют пристального научного изучения и сохраняют актуальность в настоящее время? Прежде всего, это проблема поздних тромботических осложнений стента, которая стала очевидной в середине настоящего десятилетия по мере накопления отдаленных результатов эндоваскулярного лечения. Как хорошо известно, развитие тромбоза стента является драматической клинической ситуацией и сопровожается высокой частотой летального исхода.

При использовании непокрытых металлических стентов риск тромбоза стента ограничивался госпитальным периодом (7- 10 дней), вероятность развития этого осложнения через месяц и более после имплантации стента была минимальна. Широкое внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием отмечено тенденцией к сохранению тромбогенности этих эндопротезов в более поздние сроки, что естественным образом требует дополнительных исследований и поиска решений данной проблемы. Rodrigllez [5] с соавторами изучили случаи тромбо¬зов стентов с лекарственным покрытием при многососудистых вмешательствах у 225 больных, проспективно включенных в многоцентровое ис¬следование Argentine Randomized Trial of Соroпагу Stents verSllS Bypass Sшgегу (ERACI III) с июля 2002 по декабрь 2004 года. Все больные имели многосо¬судистое поражение с имплантацией стентов, покрытых сиролимусом либо паклитакселем. Конечной клинической точкой ис¬следования было сравнение неблагоприятных коронарных событий через один, два, три и пять лет наблюдения между группами больных ERACI III со стента¬ми с лекарственным покрытием (п = 225) и ERAC II с металлическими стентами (п = 225). Сравнение тромбозов стентов между ERACI III и ERACI II было одной из вторичных конечных точек. За 18,3 ± 8,8 месяцев из 225 больных, вклю¬ченных в исследование ERACI III, было зарегистрировано 7 больных с тромбо¬зом стента (3,1%), произошедших в период от 3 до 927 дней после имплантации. В 3 слу¬чаях событие произошло в первые 30 дней после вмешательства, еще у 3 больных тромбоз развился в течение первого года и в 1 случае через три года. Тромбоз стента был подтвержден у 5 больных (2,2%), вероятный тромбоз стента зарегистрирован в 2 (0,9%) слу¬чаях. Тромбозы стен¬тов у всех больных сопровождались большими кардиальными событиями: летальным исходом в 3 случаях (43%) и распространенными ОИМ с подъемом сегмента ST в 4 случаях (57%). В под¬группах сиролимуса и паклитакселя ко¬личество тромбозов было одинаковым (1,9% и 1,5% соответственно). Указывается отсутствие тромбозов стентов в течение года наблюдения по¬сле имплантации металлических стентов в исследовании ERACI II несмотря на продолжительность антиагрегантной терапии в течение месяца.

В недавно опубликованных трехлет¬них результатах исследования ARTS II [6], о 39 случаях тромбоза рапамицин-покрытых стентов (доказанных, возмож¬ных и предположительных), приведших к летальному исходу у 8 (20,5%) и ОИМ у 25 (64,1%) больных. В целом, частота тромбоза стента в исследовании соста¬вила 1,5% в первые 30 дней, 3,1% - че¬рез год наблюдения, 4,4% - к концу второго года и 6,4% - через три года от имплантации. Доказанный тромбоз стента произошел у 21 больного. Авторы не выявили зависимости между исполь¬зованием ингибиторов IIb/IIIа рецепто¬ров тромбоцитов и тромбозом стента. Из 197 больных, у которых применя¬лись эти препараты, частота тромбоза составила 9,1%, из 410 больных, у кото¬рых ингибиторы рецепторы тромбоци¬тов не применялись, тромбозы стентов развились в 5,1% случаев (Р = 0,08).

Для изучения морфологических причин поздних тромбозов стентов были выполнены работы с проведением ультразвуковых, ангиоскопических и патогистологичесских исследований. В работе Kotami J et al были выполнены внутрисосудистые ультразвуковые исследования черз 6 и 9 месяцев после имплантации рапамицин-покрытых стентов. Авторы выявили низкую степень (менее 50% поверхности стента) эпитализации эндопротезов как через 6, так и спустя 9 месяцев после имплантации [7]. При проведении ангиоскопическоо обследования 15 рапамицин-покрытых стентов и 22 непокрытых металлических стентов через 6 месяцев после имплантации выявлено, что все 22 непокрытых стента имели полное покрытие эпителием, в то время как только 2 (13%) стента с рапамицином имели полную эпитализацию [8]. Морфологические исследования клеточных реакций при имплантации стентов различных типов показали, что спустя месяц после постановки непокрытого металлического стента в месте его имплантации практически не определяется клеточных маркеров воспалительной реакции. В то же время, в месте имплантации рапамицин-покрытых стентов в течение первых 6 месяцев отмечается интенсивное скопление нейтрофилов, Т-лимфоцитов и моноцитов, что свидетельствует о выраженном воспалительном ответе со стороны сосудистой стенки [9, 10]. В патогистологических исследованиях тромбированных стентов частыми находками являются локальные сосудистые аневризиы и пристеночные отложения фибрина. Все эти изменения, несомненно, связаны с высокой цитостатической активностью рапамицина, что в некоторых случаях сопровождается деструктивными явлениями сосудистой стенки и выраженными воспалительными реакциями.

Другая нередкая находка при поздних тромботических осложнениях – перелом ребер стента и неполное прилегание эндопротеза к сосудистой стенке. В нескольких работах отмечается, что в некоторых случаях позднего тромбоза наблюдается перелом ребер стента с протрузией металлической поврехности в просвет сосуда, что служит мощным тромбогенным фактором [11, 12, 13]. Неполное прилегание эндопротеза может быть следствием как его неполного расправления (дефект имплантации), так и образования сосудистой аневризмы вследствие выраженного воспалительного ответа со стороны стенки сосуда.

Концепция постепенного высвобождения лекарственного вещества предусматривает использование специального полимера на металлических ребрах стента, что обеспечивает постепенную диффузию препарата в течение длительного времени. Медленная диффузия препарата обеспечивается гидрофобными свойствами полимера, тем не менее, гидрофобность полимера является дополнительным тромбогенным фактором, поскольку полимер остается в сосудистом русле даже после полного высвобождения лекарственного препарата. Так, полное высвобожение лекарственного препарата отмечается через 30 дней после имплантации рапамицин-покрытых стентов. Тем не менее, риск позднего тромбоза сохраняется в течении более длительного времени, что указывает на то, что основной тромбогенный фактор находится в сосудистом русле.

Таким образом, высокая тромбогенность лекарственных стентов определяется несколькими составляющими – высокая антипролиферативная активность лекарственного препарата (замедление эпитализации), гидрофобные свойства полимера. Вследствие этого возможна выраженная воспалительная реакция со стороны сосудситой стенки с миграцией клеточных элементов, в результате чего происходит образование локальных сосудистых аневризм, отсутствует полное прилегание эндопротеза и возможен перелом ребер стента. Перелому ребер стента также может способствовать тубулярная конструкция эндопротеза, которая характерна для большинства стентов первого поколения с рапамициновым и паклитакселевым покрытием.

Появление данных о поздних тромбозах стентов послужило импульсом к развитию эндоваскулярных технологий и поиску новых типов лекарственных стентов с меньшими тромбогенными свойствами лекарственного препарата и полимерного покрытия. Основой стента Endeavor (компания Medtronic) является стент Driver проволочной конструкции. Этот дизайн эндопротеза характризуется большой площадью боковых ячеек, низкой металлонасыщенностью и устойчивостью к перелому вследствие гибкой конструкции, которая легко адаптируется к особенностям анатомии. Стент Endeavor содержит лекарственное вещество зотаролимус с полимерным покрытием РС (phosphorylcholine). Для того, чтобы обеспечить максимальную биосовместимость полимерного покрытия и минимизировать тромбогенный потенциал, компанией Medtronic CardioVascular проведено крупное биохимическое исследование с целью экспериментального поиска новых типов полимеров и тестирования их оптимальной комбинации. Результатом крупной работы Medtronic CardioVascular под руководством AyalaHezi-Yamit стало создание нового трехкомнонетного полимера Biolinx [14]. Уникальность нового полимера состоит в том, что благодаря его трехкомпонентности обеспечивается быстрое начальное высвобождение ударной дозы препарата, постепенное высвобождение основной дозы препарата в течение дительного времени (180 дней), гарантируется высокая биосовместимость полимера за счет гидрофильного компонента. Основу полимерного покрытия, как и в стентах первого поколения, состаляет гидрофобный слой полимера С10, который обеспечивает медленную диффузию препарата и является неотъемлемым компонентом любого лекарственного эндопротеза. Тонкий слой водорастворимого полимера (поливинил пирролидон) обеспечивает быстрое поступление начальной дозы лекарственного препарата при попадании стента в сосудистое руло. Главное достоинство нового покрытия – внутренний обращенный к сосудистой стенке слой, состоящий из гидрофильного полимера С 19, который способствует максимальной биосовместимости и снижает воспалительную реакцию со стороны сосудистой стенки. В экспериментальной модели были изучены клеточная реакции (миграция и адгезия моноцитов) как маркер воспалительного ответа на полимеры различного типа. Использование одного гидрофобного полимера вызывало мощную воспалительную реакцию с адгезией моноцитов к поверхности полимера, в то время как комбинация полимера из гидрофобного и гидрофильного покрытия сводила воспалительный ответ к минимуму. Авторы исследования указывают, что в экспериментальной модели удалось создать оптимальную комбинацию полимерного покрытия, поскольку именно комбинация полимеров позволяет добиться комплексного результата. Гидрофобный слой обеспечивает медленную диффузию препарата и гарантирует надежную химическую свзяь с гидрофильный слоем. Гидрофильный слой, в свою очередь, обеспечивает максимальную биосовместимость и отсутствие воспалительных реакций. Тем не менее, в качестве изолированного покрытия гидрофильный полимер не может быть использован, поскольку его химическая связь со стенками эндопротеза достаточна нестабильна и велика вероятность отрыва его микрокомпонентов.

Приниципиалльно новое покрытие BioLinx продемонстрировало хорошие результаты в экспериментальной модели и стало основой создания стента Resolute для клинической практики. Лекарственное вещество зотаролимус, которое применялось в стенте первого поколения Endeavor, в новом стенте помещено в трехкомпонетный полимерный резервуар, основные компоненты которого описаны ранее. Первые клинические результаты применения нового стента были получены в ходе проспективного многоцентрового нерандомизированного исследования RESOLUTE [15]. В журнале EuroIntevention в 2010 году были опубликованы данные двухгодичного наблюдения 139 больных ИБС с поражением одного сосуда в нативном коронарном русле, которым были имплантированы стенты Resolute за период 2005-2006 гг. в 12 медицинских центрах Австралии и Новой Зеландии. Диаметр пораженных сосудов составил от 2.5 до 3.5 мм, длина пораженного участка – от 14 до 27 мм; 20% больных, включенных в исследование, имели сахарный диабет. Первичной точкой наблюдения являлась величина поздней потери просвета, которая измерялась ангиографически черз 9 месяцев, вторичными точками - частота развития основных коронарных событий (МАСЕ) и повторная реваскуляризация в зоне стеноза в течение первого и второго года наблюдения. Основные клинические результаты наблюдения представлены в таблице № 1.

Таблица № 1. Клинические результаты наблюдения после имплантации стентов Resolute

Как показывают результаты, за время наблюдения коронарная смерть была у одного пациента, 8 больных перенесли инфаркт миокарда, 6 случаев инфаркта миокарда произошли перипроцедурально, тем не менее, были включены в результаты годичного наблюдения.

За общее время наблюдения не было зафиксировано определенного (или документированного) тромбоза стента, тем не менее, в течение первого года у одного больного развился инфаркт в зоне стентированного сосуда, что было расценено исследователями как вероятный поздний тромбоз (таблица № 2).

Таблица № 2. Поздние тромботические осложнения после имплантации стентов Resolute.

Тромбоз в течение 30 дней
Документированный
Возможный
Вероятностный

	
0
0
0

	
0
0
0

Тромбоз от 30 до 365 дней
Документированный
Возможный
Вероятностный

	
0
0
1(0.7%)

	
0
0
1 (0.7%)

Тромбоз более 365 дней
Документированный
Возможный
Вероятностный

	
0
0
0

Необходимо отметить, что у больных с осложненными характеристиками поражения (сахарный диабет, протяженные стенозы) не отмечалось достоверного увеличения неблагоприятных исходов по сравнению с другими больными. Малочисленность наблюдений также может играть роль, поэтому для объективного изучения результатов у таких больных могут потребоваться более объемные исследования.

Таблица № 3. Результаты стентирования у больных с сахарным диабетом и протяженными стенозами

Также необходимо отметить, что всем пациентам через 9 месяцев после имплантации выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование. По данным ультразвукового обследования стентированных сегментов, ни в одном случае не выявлено каких-либо деформаций ребер стента и образования сосудистых аневризм. У 6 больных выявлено неполное прилегание ребер стента к стенке сосуда, которое протекало бессимптомно в течение всего периода наблюдения.

Таким образом, первичные клинические результаты использования стента Resolute показывают его высокую клиническую эффективность, которая обеспечивается несколькими составляющими: лекарственное вещество зотаролимус, трехкомпонентный полимерный слой, проволочная металлическая основа эндопротеза. По данным двухгодичного наблюдения, поздняя потеря просвета в зоне стеноза, потребовавшая повторной реваскуляризации, наблюдалоась у 1.4% больных, включенных в исследование. Высокая антипролиферативная активность стента обсуловлена как активным лекарственным веществом, так и гидрофобным слоем полимерного покрытия, обеспечивающим длительное и равномерное высвобождение препарата в течение 180 дней. Отсутствие поздних тромботических осложнений, а также патологических изменений стенки сосуда по данным внутрисосудистого ультразвука достигаются за счет дополнительного полимерного покрытия – гидрофильного слоя, который минимизирует воспалительную реакцию со стороны сосудистой стенки. Внутрисосудистые ультразвуковые исследования также подтвердили стабильную позицию стентов и отсутствие их деформаций у всех больных благодаря проволочной конструкции эндопротезов.

Список литературы

• 1. Сolombo A., Drzewiecki J., Banning A et al. TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectivness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation. 2003; 108: 788-94.
• 2. Grube E., Sliber S., Hauptmann KE et al. TAXUS-I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation. 2003; 107:38-42.
• 3. Weisz G, leon MB, Holmes D. et al. Two-year outcomes after sirolimus-eluting stent implantation: results from the SIRIUS trial. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1350-1355.
• 4. Fajadet J, Morice MC, Bode C et al. Maintenance of long-term clinical benefit with sirolimus-eluting coronary stents: three-year results of the RAVEL trial. Circulaton 2005; 111: 1040-1044.
• 5. Coronary stent thrombosis in the current drug-eluting stent era: insights from the ERACI III trial. Rodriguez AE, Mieres J, Fernandez-Pereira C, Vigo CF, Rodriguez-Alemparte M, Berrocal D, Grinfeld L,Palacios I. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):205-7. Epub 2005 Dec 9. No abstract available.
• 6. ART II. 5-year clinical outcomes of the ARTS II (Arterial Revascularization Therapies Study II) of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery lesions.Serruys PW, Onuma Y, Garg S, Vranckx P, De Bruyne B, Morice MC, Colombo A, Macaya C, Richardt G, Fajadet J, Hamm C, Schuijer M, Rademaker T, Wittebols K, Stoll HP; ARTS II Investigators. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 16;55(11):1093-101. Epub 2010 Feb 18.
• 7. Mintz GS, Hong MK, Raizner. Intravascular ultrasound assesment of neointimal distribution and the length of stent. Am J Cardiol 2005;95:107-9.
• 8. J. Kotami, M. Awata, S. Nanto. Incomplete neountimal coverage of sirolimus-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2108-11.
• 9. Ramin Artang and Robert S. Dieter. Analysis of 36 Reported Cases of Late Thrombosis in Drug-Eluting Stents Placed in Coronary Arteries. The American Journal of Cardiology 2007; 99:1039-1043.
• Farb A, Burke AP. Pathological mechanism of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Circulation 2003; 108: 1701-6.
• Ong AT., McFadden E., Regar E et al. Late angiographic stent thrombosis events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2008-92.
• 12. Daemen J., Wenaweser P., Tsuchida K. et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369:667-78.
• 13. Lagerqvist B., James S, Stenestrand U. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med 2007; 356: 1009 – 19.
• 14. Hezi-Yamit Ayala et al. Novel High Throughput polymer biocompatibility screening designed for SAR : application for evaluating polymer coating for cardiovascular drug-eluting stents. Combinatorial Chemistry 2009, 12.
• 15. Long-term clinical outcomes with the next-generation Resolute Stent System: a report of the two-year follow-up from the RESOLUTE clinical trial. EuroIntervention 2010; 5: 692-697.